胰島素
胰島素是由胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素。胰島素是機體內唯一降低血糖的激素，同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成。外源性胰島素主要用來糖尿病治療，糖尿病患者早期使用胰島素和超強抗氧化劑如（注XX用硫辛酸、口服蝦青素等）有望出現較長時間的蜜月期，胰島素注XX不會有成癮和依賴性。
簡介
〖英文〗Insulin顯微鏡下的胰島 beta 細胞
〖化學本質〗蛋白質 〖分子式〗C257 H383 N65 O77 S6 〖分子量〗5807.69 〖性狀〗白色或類白色的結晶粉末 〖熔點〗233℃（分解） 〖比旋度〗-64°±8°(C=2,0.003mol/L NaOH) 〖溶解性〗在水、乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶；在礦酸（無機酸）或氫氧化鹼溶液中易溶 〖酸鹼性〗兩性，等電點pI5.35-5.45 〖英文縮寫〗INS.發現過程
胰島素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發現。1922年開始用於臨床，使過去不治的糖尿病患者得到挽救。中國科學院腎病檢測研究所主治直至80年代初，用於臨床的胰島素幾乎都是從豬、牛胰臟中提取的。不同動物的胰島素組成均有所差異，豬的與人的胰島素結構最為相似，只有B鏈羧基端的一個氨基酸不同。80年代初已成功地運用遺傳工程技術由微生物大量生產人的胰島素，並已用於臨床。 1955年英國F.桑格小組測定了牛胰島素的全部氨基酸序列，開闢了人類認識蛋白質分子化學結構的道路。1965年9月17日，中國科學家人工合成了具有全部生物活力的結晶牛胰島素，它是第一個在實驗室中用人工方法合成的蛋白質。稍後美國和聯邦德國的科學家也完成了類似的工作。70年代初期，英國和中國的科學家又成功地用XXX線衍XX方法測定了豬胰島素的立體結構。這些工作為深入研究胰島素分子結構與功能關係奠定了基礎。人們用化學全合成和半合成方法製備類似物，研究其結構改變對生物功能的影響；進行不同種屬胰島素的比較研究；研究異常胰島素分子病，即由於胰島素基因的突變使胰島素分子中個別氨基酸改變而產生的一種分子病。這些研究對於闡明某些糖尿病的病因也具有重要的實際意義。品種分類
1.按來源不同分類
1、動物胰島素：從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬胰島素中有1個氨基酸不同，牛胰島素中有3個氨基酸不同，因而易產生抗體。 2、半合成人胰島素：將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素。 3、生物合成人胰島素（現階段臨床最常使用的胰島素）：利用生物工程技術，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同。2.按藥效時間長短分類
1、超短效：注XX后15分鐘起作用，高峰濃度1~2小時。 2、短效(速效)：注XX后30分鐘起作用，高峰濃度2~4小時，持續5~8小時。 3、中效(低魚精蛋白鋅胰島素)：注XX后2~4小時起效，高峰濃度6~12小時，持續24~28小時。 4、長效(魚精蛋白鋅胰島素)：注XX后4~6小時起效，高峰濃度4~20小時，持續24~36小時。 5、預混：即將短效與中效預先混合，可一次注XX，且起效快(30分鐘)，持續時間長達16~20小時。 市場常見的有30%短效和70%中效預混，和短、中效各占50%的預混兩種。結構組成
胰島素結構
不同種族動物（人、牛、羊、豬等）的胰島素功能大體相同，成分稍有差異。圖中為人胰島素化學結構。 胰島素由A、B兩個肽鏈組成。人胰島素(Insulin Human)A鏈有11種21個氨基酸，B鏈有15種30個氨基酸，共16種51個氨基酸組成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四個半胱氨酸中的巰基形成兩個二硫鍵，使A、B兩鏈連接起來。此外A鏈中A6(Cys)與A11(Cys)之間也存在一個二硫鍵。分泌
由胰腺分泌。胰島素合成的控制基因在第11對染色體短臂上。基因正常則生成的胰島素結構是正常的；若基因突變則生成的胰島素結構是不正常的，為變異胰島素。在β細胞的細胞核中，第11對染色體短臂上胰島素基因區DNA向mRNA轉錄，mRNA從細胞核移向細胞漿的內質網，轉譯成由105個氨基酸殘基構成的前胰島素原。前胰島素原經過蛋白水解作用除其前肽，生成86個氨基酸組成的長肽鏈——胰島素原（Proinsulin）。胰島素原隨細胞漿中的微泡XX高爾基體，經蛋白水解酶的作用，切去31、32、60三個精氨酸連接的鏈，斷鏈生成沒有作用的C肽，同時生成胰島素，分泌到B細胞外，XX血液循環中。未經過蛋白酶水解的胰島素原，一小部分隨著胰島素XX血液循環，胰島素原的生物活性僅有胰島素的5%。 胰島素半衰期為5－15分鐘。在肝臟，先將胰島素分子中的二硫鍵還原，產生遊離的AB鏈，再在胰島素酶作用下水解成為氨基酸而滅活。 胰島β細胞中儲備胰島素約200U，每天分泌約40U。空腹時，血漿胰島素濃度是5～15μU/mL。進餐后血漿胰島素水平可增加5～10倍。 胰島素在胰島β細胞中合成。胰島素合成的控制基因在第11對染色體短胰島B細胞
臂上。基因正常則生成的胰島素結構是正常的；若基因突變則生成的胰島素結構是不正常的，為變異胰島素。在β細胞的細胞核中，第11對染色體短臂上胰島素基因區DNA向mRNA轉錄，mRNA從細胞核移向細胞漿的內質網，轉譯成氨基酸相連的長肽——前胰島素原，前胰島素原經過蛋白水解作用除其前肽，生成胰島素原。胰島素原隨細胞漿中的微泡XX高爾基體，由86個氨基酸組成的長肽鏈 ——胰島素原在高爾基體中經蛋白酶水解生成胰島素及C肽，分泌到β細胞外，XX血液循環中。未經過蛋白酶水解的胰島素原，一小部分隨著胰島素XX血液循環，胰島素原的生物活性僅及胰島素的5%。 胰島素的分子量5700，由兩條氨基酸肽鏈組成。A鏈有21個氨基酸，B鏈有30個氨基酸。A-B 鏈之間有兩處二硫鍵相連。胰島β細胞中儲備胰島素約200U，每天分泌約40U。空腹時，血漿胰島素濃度是5～15μU/mL。進餐后血漿胰島素水平可增加5～10倍。胰島素的生物合成速度受血漿葡萄糖濃度的影響，當血糖濃度升高時，β細胞中胰島素原含量增加，胰島素合成加速。 胰島素是與C肽以相等分子分泌XX血液的。臨床上使用胰島素治療的病人，血清中存在胰島素抗體，影響放XX免疫方法測定血胰島素水平，在這種情況下可通過測定血漿C肽水平，來了解內源性胰島素分泌狀態。分泌影響因素
體內胰島素的分泌主要受以下因素影響：刺激胰島素分泌
血漿葡萄糖濃度血漿葡萄糖濃度是影響胰島素分泌的最重要因素。口服或靜脈注XX葡萄糖后，胰島素釋放呈兩相反應。早期快速相，門靜脈血漿中胰島素在2分鐘內即達到最高值，隨即迅速下降；延遲緩慢相，10分鐘后血漿胰島素水平又逐漸上升，一直延續1小時以上。早期快速相顯示葡萄糖促使儲存的胰島素釋放，延遲緩慢相顯示胰島素的合成和胰島素原轉變的胰島素。 進食含蛋白質較多的食物進食含蛋白質較多的食物后，血液中氨基酸濃度升高，胰島素分泌也增加。精氨酸、賴氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸均有較強的刺激胰島素分泌的作用。 進餐后胃腸道激素增加進餐后胃腸道激素增加可促進胰島素分泌如胃泌素、胰泌素、胃抑肽、腸血管活性肽都刺激胰島素分泌。 自主神經功能狀態迷走神經XX時促進胰島素分泌；交感神經XX時則抑制胰島素分泌。 胰島素是與C肽以相等分子分泌XX血液的。臨床上使用胰島素治療的病人，血清中存在胰島素抗體，影響放XX免疫方法測定血胰島素水平，在這種情況下可通過測定血漿C肽水平，來了解內源性胰島素分泌狀態。胰島素受體
胰島素在細胞水平的生物作用是通過與靶細胞膜上的特異受體結合而啟動的。胰島素受體為胰島素起作用的靶細胞膜上特定部位，僅可與胰島素或含有胰島素分子的胰島素原結合，具有高度的特異性，且分佈非常廣泛。受體是一種糖蛋白，每個受體由α、β各兩個亞單位組成,並由各兩條亞基組成四聚體型受體。α亞單位穿過細胞膜，一端暴露在細胞膜表面，具有胰島素結合位點。β亞單位由細胞膜向胞漿延伸，是胰島素引發細胞膜與細胞內效應的功能單位。胰島素與亞單位結合后，β 亞單位中酪氨酸激酶被激活，使受體磷酸化，產生介體，調節細胞內酶系統活性，控制物質代謝。並由各兩條亞基組成四聚體型受體。每種細胞與胰島素結合的程度取決於受體數目與親和力，此二者又受血漿胰島素濃度調節。當胰島素濃度增高時往往胰島素受體數下降，稱下降調節。如肥胖的非胰島素依賴型糖尿病人由於脂肪細胞膜上受體數下降，臨床上呈胰島素不敏感性，稱抵抗性。當肥胖的非胰島素依賴型糖尿病患者經飲食控制、體育鍛煉后體重減輕時，脂肪細胞膜上胰島素受體數增多，與胰島素結合力加強而使血糖利用改善。此不僅是肥胖的非胰島素依賴型糖尿病的重要發病機制，也是治療中必須減肥的理論依據。功能作用
藥理作用
治療糖尿病、消耗性疾病。生理作用
胰島素是機體內唯一降低血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成的激素。作用機理屬於受體酪氨酸激酶機制。調節糖代謝
胰島素能促進全身組織細胞對葡萄糖的攝取和利用，並抑製糖原的分解和糖原異生，因此，胰島素有降低血糖的作用。胰島素分泌過多時，血糖下降迅速，腦組織受影響最大，可出現驚厥、昏迷，甚至引起胰島素休克。相反，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏常導致血糖升高；若超過腎糖閾，則糖從尿中排出，引起糖尿；同時由於血液成份中改變(含有過量的葡萄糖), 亦導致高血壓、冠心病和視網膜血管病等病變。胰島素降血糖是多方面作用的結果： （1）促進肌肉、脂肪組織等處的靶細胞細胞膜載體將血液中的葡萄糖轉運入細胞。 （2）通過共價修飾增強磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑製糖原分解。 （3）通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰輔酶A，加快糖的有氧氧化。 （4）通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑製糖異生。 （5）抑制脂肪組織內的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加。調節脂肪代謝
胰島素能促進脂肪的合成與貯存，使血中遊離脂肪酸減少，同時抑制脂肪的分解氧化。胰島素缺乏可造成脂肪代謝紊亂，脂肪貯存減少，分解加強，血脂升高，久之可引起動脈硬化，進而導致心腦血管的嚴重疾患；與此同時，由於脂肪分解加強，生成大量酮體，出現酮症酸中毒。調節蛋白質代謝
胰島素一方面促進細胞對氨基酸的攝取和蛋白質的合成，一方面抑制蛋白質的分解，因而有利於生長。腺垂體生長激素的促蛋白質合成作用，必須有胰島素的存在才能表現出來。因此，對於生長來說，胰島素也是不可缺少的激素之一。其它功能
胰島素可促進鉀離子和鎂離子穿過細胞膜XX細胞內；可促進脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。體內對抗胰島素的激素
體內對抗胰島素的激素主要有胰升糖素、腎上腺素及去甲腎上腺素、腎上腺皮質激素、生長激素等。它們都能使血糖升高。 (1)胰升糖素（胰高血糖素）。由胰島α細胞分泌，在調節血糖濃度中對抗胰胰高血糖素
島素。胰升糖素的主要作用是迅速使肝臟中的糖元分解，促進肝臟葡萄糖的產生與輸出， XX血液循環，以提高血糖水平。胰升糖素還能加強肝細胞攝入氨基酸，及因能促進肝外組織中的脂解作用，增加甘油輸入肝臟，提供了大量的糖異生原料而加強糖異生作用。胰升糖素與胰島素共同協調血糖水平的動態平衡。 進食碳水化合物時，產生大量葡萄糖，從而刺激胰島素的分泌，同時胰升糖素的分泌受到抑制，胰島素/胰升糖素比值明顯上升，此時肝臟從生成葡萄糖為主的組織轉變為將葡萄糖轉化為糖元而貯存糖元的器官。 飢餓時，血液中胰升糖素水平顯著上升而胰島素水平下降。糖異生及糖元分解加快，肝臟不斷地將葡萄糖輸送到血液中。同時由於胰島素水平降低，肌肉和脂肪組織利用葡萄糖的能力降低，主要是利用脂肪酸，從而節省了葡萄糖以保證大腦等組織有足夠的葡萄糖供應。 (2)腎上腺素及去甲腎上腺素。腎上腺素是腎上腺髓質分泌的，去甲腎上腺素是交感神經末梢的分泌物。當精神緊張或寒冷刺激使交感神經處在XX狀態，腎上腺素及去甲腎上腺素分泌增多，使肝糖元分解輸出增多，阻礙葡萄糖XX肌肉及脂肪組織細胞，使血糖升高。 (3)生長激素及生長激素抑制激素。 ①生長激素。由腦垂體前葉分泌，它能促進人的生長，且能調節體內的物質代謝。生長激素主要通過抑制肌肉及脂肪組織利用葡萄糖，同時促進肝臟中的糖異生作用及糖元分解，從而使血糖升高。生長激素可促進脂肪分解，使血漿遊離脂肪酸升高。飢餓時胰島素分泌減少，生長激素分泌增高，於是血中葡萄糖利用減少及脂肪利用增高，此時血漿中葡萄糖及遊離脂肪酸含量上升。 ②生長激素抑制激素。由胰島D細胞分泌。生長激素釋放抑制激素不僅抑制垂體生長激素的分泌，而且在生理情況下有抑制胰島素及胰升糖素分泌作用。但生長激素釋放抑制激素本身對肝葡萄糖的產生或循環中葡萄糖的利用均無直接作用。 (4)腎上腺糖皮質激素。腎上腺糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的(主要為皮質醇，即氫化可的松)，能促進肝外組織蛋白質分解，使氨基酸XX肝臟增多，又能誘導糖異生有關的各種關鍵酶的合成，因此促進糖異生，使血糖升高。胰島素治療
適應症
1型糖尿病患者，由於自身胰島β細胞功能受損，胰島素分泌絕對不足，在發病時就需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療以維持生命和生活。約占糖尿病總人數5%。2 型糖尿病患者在生活方式和口服降糖葯聯合治療的基礎上，如果血糖仍然未達到控制目標，即可開始口服藥物和胰島素的聯合治療。一般經過較大劑量多種口服藥物聯合治療后 HbA1c仍大於 7.0%時，就可以考慮啟動胰島素治療。新發病並與 1 型糖尿病鑒別困難的消瘦糖尿病患者。在糖尿病病程中（包括新診斷的 2 型糖尿病患者），出現無明顯誘因的體重下降時，應該儘早使用胰島素治療。對於血糖較高的初發 2 型糖尿病患者，由於口服藥物很難使血糖得到滿意的控制，而高血糖毒性的迅速緩解可以部分減輕胰島素抵抗和逆轉β細胞功能，故新診斷的2 型糖尿病伴有明顯高血糖時可以使用胰島素強化治療。還有一些特殊情況下也須應用胰島素治療：圍手術期；出現嚴重的急性併發症或應激狀態時需臨時使用胰島素度過危險期，如糖尿病酮症酸中毒、高滲性高血糖狀態、乳酸酸中毒、感染等；出現嚴重慢性併發症，如糖尿病足、重症糖尿病腎病等；合併一些嚴重的疾病，如冠心病、腦血管病、血液病、肝病等；妊娠糖尿病及糖尿病合併妊娠的婦女，妊娠期、分娩前後、哺乳期，如血糖不能單用飲食控制達到要求目標值時，需用胰島素治療，禁用口服降糖葯。繼發性糖尿病和特異性糖尿病人。胰島素製劑
胰島素按照來源和化學結構可分為：動物胰島素、人胰島素、胰島素 類似物。人胰島素如諾和靈系列，胰島素類似物如諾和銳、諾和銳30、諾和平。按作用時間特點可分為：胰島素類似物
速效胰島素類似物、短效胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預混胰島素（預混胰島素類似物），常見速效胰島素類似物如諾和銳，長效胰島素類似物如諾和平。臨床試驗證明，胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發生的危險性方面優於人胰島素。使用注意
開始胰島素治療后應繼續堅持飲食控制和運動，並加強對患者的宣教，鼓勵和指導患者進行自我血糖監測，牛胰島素
以便於胰島素劑量調整和預防低血糖的發生。所有開始胰島素治療的患者都應該接受低血糖危險因素、癥狀和自救措施的教育。 胰島素的治療方案應模擬生理性胰島素分泌的模式，包括基礎胰島素和餐時胰島素兩部分的補充。方案的選擇應高度個體化，按照血糖達標為驅動的階梯治療方案，儘早控制血糖平穩達標。